CRISPRación en Boston

Llevo solo 24 horas en Boston, que sumadas al jet lag se me han hecho larguísimas… A lo que se suma el hecho de que hoy es fiesta y no he podido hacer nada útil. Un lluvioso Memorial Day. Os ofrezco esta imagen tomada en el Boston Common que ilustra el patriotismo de estas gentes más allá de las palabras. Si esto es así, no me pierdo los fuegos artificiales del próximo 4 de julio.

Tras pasear por Harvard Medical School, el Museum of Fine Arts, Northeastern University, Boston Symphony, Berklee School of Music, Boston University, y luego cruzar el Charles River (un río llamado Carlos, que diría Dámaso Alonso) hacia Cambridge para perderme por los campus del Massachusetts Institute of Technology (MIT) y Harvard, mi primera impresión es que Boston es una suerte de Alejandría de la era contemporánea. Bibliotecas como templos y modestos sabios encerrados en sus laboratorios, amparados por mecenas multimillonarios o por las fundaciones creadas por sus viudas. La tasa de Nobeles per capita debe ser muy alta por estos lares, pero lo que se percibe son millones de dólares invertidos en arte, cultura y, sobre todo, ciencia y tecnología, que es lo que retroalimenta los millones de dólares. Si no fuera porque hay un homeless pidiendo a la puerta de cada Starbucks diría, con fundamento, que el capitalismo cobra sentido tan solo con cruzar el charco. Les falta el famoso faro de Alejandría… ¿o no? Chiquitín y pintoresco, dicen que en la bahía, en Little Brewster Island, está el faro más antiguo de Norteamérica, que cumplirá trescientos años el próximo 14 de septiembre.

Pero la idea de este blog es divulgar ciencia. Don’t worry… Aunque aún no he entrado en contacto con mis objetivos científicos, en la mesilla de la habitación de mi hotel en Fenway Park había una copia de la revista “Boston” donde aparece un artículo muy ilustrativo de cómo la Ciencia forma parte de la estrategia de marketing turístico de la ciudad. Sorprendentemente, hablan de la vanguardia en herramientas de Biología Molecular: la aplicación del sistema CRISPR-Cas a la edición de genomas… Algo frívolo para la mesilla de noche de un hotel, páginas que en nuestro entorno estarían dedicadas a temas taurinos. Así de friquis son en la moderna Alejandría.

¿Qué es el sistema CRISPR-Cas? Es milagroso. Es la panacea: si lo dices varias veces seguidas sin respirar te quita la carraspera. En primer lugar tiene una importancia capital como gran descubrimiento para la biología del s. XXI. El sistema CRISPR-Cas es el “sistema inmunitario” de las bacterias. Resulta sorprendente que organismos tan sencillos como las bacterias tengan algo parecido a una memoria inmunológica, pero es así. A-lu-ci-nan-te. CRISPR significa clustered regularly interspaced short palindromic repeats y es el nombre que tienen unas zonas del genoma de muchas bacterias que es como una “colección” de secuencias de ADN complementarias a genomas de virus bacteriófagos. Cuando una de estas bacterias es atacada por un virus y sobrevive (las bacterias tienen sus propias infecciones: nadie se libra del ataque de los virus), es capaz de guardarse en estas islas de su genoma un trocito de la secuencia de ese virus, a modo de “trofeo”. En el evento de una infección vírica, el estrés hace que la bacteria produce en ristra el repertorio de trocitos de antiguos virus que guarda en los CRISPRs. Pero lo hace una manera muy inteligente: los transcribe a RNA antisentido, es decir, los expresa “al revés”, generando una cadena de RNA complementaria al genoma de los virus. Como sabéis por vuestra culturilla molecular general, el DNA es una cadena doble, que se genera por complementariedad de bases A-T y G-C, pero el RNA sólo es funcional portando mensajes como cadena sencilla. La presencia de una cadena complementaria a su secuencia generará estructuras dobles que interferirán con la expresión de los genes del virus, inhibiendo su ciclo replicativo. Pero además, Cas9 (de CRISPR-associated) es uno entre varios (el noveno) de los genes cercanos y accesorios a esta colección de trofeos que busca esas estructuras dobles de RNA y, en caso de que se generen, las destruye. Genial.

¡Que descubran ellos! Esta frase de Unamuno ha sido sacada de contexto para criticar el carácter pasivo de la I+D española muchas veces. Pero en este caso parece que la hubieran debido pronunciar aquí en Boston, o acaso en Berkeley. Quien descubrió los CRISPRs fue el bueno de Francis Mojica en la Universidad de Alicante, hurgando en las entrañas de bacterias halófilas de las salinas de Santa Pola, siguiendo la tradición de Paco Rodríguez-Valera, pionero en el estudio de bacterias adaptadas a ambientes extremos. Leed la historia  (cuando salga en junio) en la entrevista que Manuel Sánchez Angulo le hizo para SEM@foro, revista de la SEM.

Sí, ya habíais oído hablar de los CRISPRs porque el prestigioso Premio Princesa de Asturias de Ciencias en 2015 fue otorgado a dos científicas: Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna, por su descubrimiento y todo el mundo piensa que en este caso, sí, es la antesala del Nobel. Pero, si el hallazgo lo hizo Francis poco a poco a lo largo de 20 años, ¿qué han hecho ellas? He escuchado a Charpentier en congresos y tengo que decir que le falta sal. Debería ir a Santa Pola de vacaciones. El descubrimiento de estas científicas en realidad es la parte aplicada de esta historia. Ellas se dieron cuenta de que con un patrón de secuencia (el RNA de los CRISPRs) y unas tijeras (Cas9) podían cortar el genoma en una célula viva por donde querían y lo demostraron utilizando bacterias. El delirio (y la carrera hacia el Nobel) comenzó hace un par de años, cuando alguien se da cuenta del potencial que esto tiene para editar genomas superiores, como el humano, sin ir más lejos. Aquí se sube al carro Boston y alrededores.

El prodigioso Feng Zhang, del MIT, y su colega George Church (Jorge Iglesias, pasado por el traductor de Google, aunque no es hijo de Julio, y tú lo sabes... Nada más verle la barba hipster-darwiniana), compiten por demostrar por primera vez la aplicación de esta herramienta en células humanas en cultivo y comienza un contencioso de pleitos por la patente, potencialmente billonaria. En medio de la refriega, Eric Lander, uno de los gurús del Proyecto Genoma Humano, que tiene la virtud de que lo que dice va a misa, publica un artículo de opinión en Cell, ni más ni menos, titulado “Los héroes del CRISPR” que viene a reconocer a Francis Mojica y Alicante como la cuna intelectual del CRISPR, como corresponde, en un polémico mapa. 

Pero, estando Francis y la investigación básica en general, fuera de juego para lobbies, Nobeles y patentes, muchos opinan que el artículo de Lander, a la sazón director del Instituto Broad donde trabaja Zhang, es una sutil estratagema para quitar peso a las meritorias damas, Doudna y Charpentier, y poner a su protegido en la pole position para la carrera hacia el Nobel.

Así están las cosas. Church habla, entre otras fruslerías, de usar la tecnología CRISPR para traer a la vida a los mamuts casi como una realidad inmediata, implantando embriones “editados” en hembras de elefante asiático. También Propone editar mosquitos para acabar con la malaria. Zhang y Church crearon EditasMedicine con un capital de 163 millones de dólares para curar enfermedades genéticas usando esta tecnología, empresa de la que se desligó la propia Doudna, cabeza de Intellia Therapeutics (bonita web), con 85 millones, mientras que Charpentier parte con 89 milones en CRISPR Therapeutics. Las tres empresas están ubicadas en Cambridge, Massachusetts, es decir, el entorno Harvard/MIT, aunque la última, como Emmanuelle es francesa aunque trabaja en Alemania, tiene la sede en Suiza y sólo una “sucursal” en Cambridge: la moderna Alejandría… Qué distinto este discurso tan optimista del discurso sereno que escuché a Lluis Montoliú, otro excelente científico pionero en el uso de los CRISPRs en España en investigación sobre enfermedades hereditarias humanas quien, sin desdeñar el enorme potencial del sistema y lo que está por llegar (hasta ahora sólo se ha explotado el sistema de una bacteria, pero hay ¡cientos!), destaca las enormes limitaciones que aún tiene en la práctica trabajar con él. La principal es que el sistema dirige de forma muy eficiente las tijeras Cas9 a una secuencia concreta del genoma, pero es aún bastante imprevisible cómo la célula va a reparar dicho corte. Por tanto, es difícil “hilar fino”.

También están los comentarios apocalípticos, como relata mi lectura de mesilla de noche… David Baltimore, el padre de la virología moderna, que ya debe tener sus años, puso sobre la mesa en un reciente congreso el “mundo feliz” de Aldous Huxley, pensando en que si de verdad es posible en un futuro editar genes a la carta, habrá que pensarse mucho “cómo y cuándo proceder a una modificación consciente del genoma humano”. ¿Ciencia-ficción? De momento hay bastante ciencia y bastante fricción, también… Estaré al tanto para contaros novedades al respecto, ya que estoy de paso por el ojo del huracán.

Investigación de la enfermedad infecciosa: la bolsa o... ¡la vida!

Estos días estoy un poco infeccioso... Y no sólo por el catarro primaveral. En primer lugar, se están tratando los temas de infección, patogenicidad y virulencia microbiana en #microMOOCSEM, el fabuloso curso abierto de Microbiología impartido por las redes sociales, una iniciativa de @microBIOblog y el grupo de Docencia y Difusión de la Sociedad Española de Microbiología (D+DSEM), que merecerá comentario aparte cuando acabe el curso la primera semana de junio. En segundo lugar, llevo un par de días involucrado en un panel de evaluación de la convocatoria Infect-ERA: proyectos de investigación internacionales sobre enfermedades infecciosas.

Esta tarea es una de las más arduas entre las múltiples que debe llevar a cabo un investigador: prestarse como "experto" a las agencias de financiación públicas para evaluar los proyectos que tus compañeros de profesión presentan a las convocatorias. Por supuesto, para participar no puedes haber concurrido a la misma convocatoria y debes firmar una declaración en la que consta que no tienes conflicto de interés con los científicos a quienes vas a evaluar, así como una cláusula de confidencialidad. Top secret. Ética y formularios aparte, es una enorme responsabilidad juzgar con la máxima objetividad el currículum, el trabajo y las propuestas para el futuro de científicos mucho mejores que uno mismo, pero también es un privilegio conocer de primera mano tantas buenas ideas, así como las tendencias y las "apuestas ganadoras" en investigación. Suele ser además un excelente foro para las relaciones sociales, donde conoces a colegas a quienes te volverás a encontrar en congresos y con quienes seguramente entablarás amistad. Sin embargo, el retrogusto con el que uno sale de estos "paneles de evaluación" de becas y proyectos es siempre amargo. Os diré por qué.
El programa Infect-ERA está integrado por 14 agencias de 11 países. A pesar de estar concebido en los pasillos de la Unión Europea, tiene grandes ausencias, como el Reino Unido e Italia, por ejemplo, lo que compensa con algunos invitados-satélite, como Israel e India. El programa invertirá unos 10 millones de euros para proyectos a desarrollar en tres años, de los cuales algo más de un millón es español, aportado por el MINECO y el ISCIII. Se han presentado a la convocatoria 120 proyectos, cada uno de ellos constituido al menos por tres grupos de investigación de dos países distintos, que proponen tareas complementarias y coordinadas para abordar un problema determinado relacionado con el estudio de las enfermedades infecciosas con el objetivo más o menos cercano de mejorar el diagnóstico precoz y el tratamiento. Casi todos son buenos, la mayoría son muy buenos y unos cuantos excelentes. Su objetivo es salvar vidas o, como poco, aumentar su calidad. Cada solicitante pide más o menos una media de un millón de euros para financiar la investigación de todos sus socios durante tres años. Dados los costes de la contratación de investigadores o técnicos y que la investigación basada en las últimas tecnologías no es barata, se trata un cálculo realista tirando a austero. Pues bien, de esos 120 se financiarán unos 10 proyectos. ¿Imagináis la desolación que causa ver cómo decenas de proyectos de investigación excelentes firmados por los mejores investigadores del mundo en su campo se quedan fuera? ¿Cuántas vidas más estamos salvando o perdiendo acaso si dejamos fuera a uno u a otro? Amargo. Impotencia. Lástima no ser ni Bill ni Melinda Gates para sacar un maletín y dárselo a de Guindos y sus homólogos franceses, portugueses, alemanes, daneses, polacos, etc. etc. para sacar adelante esos proyectos. Desde este lado del espejo me doy cuenta de lo privilegiados que fuimos hace unos años cuando disfrutamos uno en mi laboratorio.
No puedo revelar ni una palabra de esos proyectos, pero sí os puedo contar, para compartir este estado de desolación, que en un debate sobre líneas prioritarias para futuras convocatorias (si la UE no elimina este programa, tal como amenaza) hemos hablado de avanzar la investigación de frontera en medicina personalizada, modulación del microbioma, estudio de la respuesta inmunitaria frente a la infección, diagnósticos innovadores, biomarcadores pronósticos y tratamientos eficaces o novedosos para enfermedades víricas (hepatitis, rabia, gripe, dengue, zika, ébola...) o bacterianas (septicemia, neumonía, infecciones hospitalarias causadas por patógenos mutirresistentes) o fúngicas (candidiasis, aspergilosis), lo que incluye cualquier amenaza emergente de naturaleza infecciosa para la salud humana . La tuberculosis, la malaria, el VIH y la resistencia a antibióticos tienen sus propios programas internacionales, dada su importancia, pero... ¿Se está invirtiendo lo suficiente en investigar otras infecciones? Y, sobre todo, ¿se está invirtiendo en investigación básica? En tiempos de crisis se ha favorecido la investigación "traslacional", la que produce un beneficio de inmediata aplicación. Pero sin descubrimientos científicos de base no hay aplicaciones posibles. Uno de los evaluadores de mi panel traía a colación de esto la metáfora del grano. Si nos comemos todo el grano y no guardamos una parte de la cosecha para sembrar, el año que viene nos moriremos de hambre.

Informe COTEC 2016: Quo vadis, Hispania?

¡Hola!

Regreso a Cellularium con un espíritu más dinámico. Voy a utilizar este foro como diario de viaje durante mi estancia sabática en Harvard, con el ánimo de compartir toda la Ciencia y la experiencia vital que espero adquirir. Acompañadme durante los próximos meses por este viaje divulgativo virtual. TENGO que contarlo. Mi conciencia así lo dicta… Es lo mínimo que puedo hacer, ya que al fin y al cabo sois los contribuyentes quienes subvencionáis con vuestros impuestos mis actividades profesionales. Precisamente quiero empezar esta nueva etapa escribiendo sobre política I+D.

Sí, lo siento… En efecto, yo también estoy harto y decepcionado, pero mi asistencia al acto de presentación del Informe COTEC la semana pasada, sólo dos días antes del quinto aniversario del 15-M, ese reconocido punto de inflexión en la política española (decían) me impulsa a anteponer la política científica a la Ciencia en sí. La cuestión clama al cielo. Intentaré no obstante tratar el tema lo más objetiva y rigurosamente posible.

El informe COTEC, una memoria analítica de la actividad I+D+i y parámetros afines en España es un documento interesantísimo que permite conocer la evolución de la financiación en eso que llamamos “Innovación Científica y Tecnológica”. A la presentación del informe que, en consonancia con los tiempos que corren en este campo luce un hermoso diseño negro (así con la debida ironía lo introdujo Jorge Barrero, director de la Fundación) asistieron diversas personalidades de la vida política, así como S.S.M.M. el Rey Padre y el Rey hijo. La más salada y espontánea fue una conciliadora Manuela Carmena, en su papel de anfitriona, que vino a decir que para innovar basta con tener imaginación y que eso aplica a la política como a cualquier otra ciencia. Sencillo pero efectivo. Ahí queda eso. Cristina Garmendia, exministra de aquellos tiempos en que existía un Ministerio de Ciencia e Innovación y a la sazón Presidenta de COTEC, en un papel más responsable presentó los datos del informe y vino a dejar al respetable y encorbatado público el take-home message de “que no nos vendan una recuperación económica sin inversión en I+D, porque no es sostenible a medio y largo plazo”. No puedo estar más de acuerdo, porque los datos del informe son estos:

§         El gasto en I+D en España en 2014 disminuyó un 1,5% respecto a 2013. Se mantiene una tendencia que comenzó en 2008, cuando tras varios años de subida cayó en un 6% mientras países como Reino Unido, Italia, Alemania o Francia aumentaban entre el 12 y el 30% el mismo concepto. Sufrimos mucho cuando perdemos la Eurovisión y la Eurocopa, pero ¿no somos conscientes de esto?

§         El número de investigadores en el sector público y la enseñanza superior ha caído un 17,2 y un 11,5% respectivamente desde 2010. En 2014, teníamos una media de 7,9 investigadores por cada 1000 empleados (Francia: 9,9; Reino Unido: 8,9).

§         En 2014 había un 32% menos de empresas que realizan I+D que en 2008. Curiosamente, el gasto en I+D empresarial lo soportan las PYMES en un 46,3%, mientras en Alemania son las grandes empresas las que corren a cargo del 89% de la inversión en este capítulo… Probablemente las mismas que aquí producen más barato.

§         Los Presupuestos Generales del Estado y de las CCAA en I+D+i llevan sin incrementarse desde 2011, cuando dejaron de bajar estrepitosamente. Se han quedado estancados en los niveles que teníamos en 2006.

§         En cuanto a resultados científicos, aportamos el 3,3% de la producción científica mundial, la mitad más o menos que Alemania. No está mal para lo que invertimos, desde luego, pero el número anual de patentes ha bajado un 60% desde 2008.

§         En definitiva, el “Índice COTEC”, un parámetro consensuado por un panel de expertos como indicador global de la salud de nuestra inversión en I+D+i (buena si es positivo, mala si es negativo) recupera los niveles de… 2002. En negativo, claro. Bravo.

La presentación terminó con un cabal discurso de Felipe VI, bien argumentado, pero que en sus últimos párrafos se convertía en algo así como “populismo regio”. Conociendo bien nuestra psicología, pretendía alentar a los habitantes de su Reino a investigar e innovar estableciendo un paralelismo entre la investigación y el deporte. El argumento era que si hemos conseguido ser una potencia mundial en el mundo del Deporte, ¿por qué no aplicamos el mismo tesón en convertirnos en una potencia científica y tecnológica? El engaño de este argumento es que, según expuso el monarca, solo algunos privilegiados poseen las cualidades físicas o intelectuales, respectivamente, para llevarnos al podio olímpico o al Nobel de Química, pero que apoyándoles entre todos conseguiremos llegar como país a poner la bandera entre los mejores. Muy bonito como discurso, pero un tanto falaz. En realidad, cualquier fulano normal puede ser un deportista de élite o un científico excelente si entrena o estudia, respectivamente. Lo que necesita es voluntad, la imaginación a la que apelaba Carmena y, en efecto, el apoyo del sistema. Si los españoles invirtiéramos en investigación científica y tecnológica lo que invertimos en fútbol, tanto en capital como en devoción popular, seríamos una primera potencia. También podía haber puesto el ejemplo de la gastronomía, pero no lo hizo. Mientras no sea así, solo voluntades férreas o, en efecto, “mentes maravillosas” serán campeonas de deportes “menores” como el lanzamiento de jabalina o, por ejemplo, científicos de reconocido prestigio internacional. Sin el apoyo de la sociedad, no vamos a ninguna parte. Lo digo desde la mediocridad, que ya es bastante meritoria en estas circunstancias... ¡Y a mucha honra! Sin dopaje, la excelencia se vende muy cara en estos tiempos.
Os invito a hacer un experimento curioso cuando salgan los programas electorales de los principales partidos en pugna. Vamos a establecer el “indice de voluntad política” (IVP) en estos ámbitos. A ver si alguien tiene al menos el impulso de sacarnos de esta miseria innovadora. He intentado acceder a los programas del pasado 20-D, ya que los nuevos no van a ser muy distintos, pero los han quitado de la web. Muy cosmético. En fin, la idea es ver cuántas veces se mencionan las palabras “Investigación”, “I+D”, “Innovación”, “Educación” y “Universidad” en los programas electorales. El IVP para cada concepto se calcula dividiendo el número de veces aparece cada término por el número total de páginas del programa. Habrá que aplicar un factor de corrección en función del número medio de palabras por página de programa. El método de análisis es papel y boli y la herramienta “buscar” de tu navegador o tu Adobe Reader. El IVP tiene sus sesgos, lo sé… Porque lo importante no es cuántas veces lo dicen, sino lo que dicen… Pero olvidemos las ideologías y obtengamos un parámetro objetivo sobre si estos temas están en su agenda.  Cuando salgan los programas lo hacemos. Va.