CRISPRación en Boston

Llevo solo 24 horas en Boston, que sumadas al jet lag se me han hecho larguísimas… A lo que se suma el hecho de que hoy es fiesta y no he podido hacer nada útil. Un lluvioso Memorial Day. Os ofrezco esta imagen tomada en el Boston Common que ilustra el patriotismo de estas gentes más allá de las palabras. Si esto es así, no me pierdo los fuegos artificiales del próximo 4 de julio.

Tras pasear por Harvard Medical School, el Museum of Fine Arts, Northeastern University, Boston Symphony, Berklee School of Music, Boston University, y luego cruzar el Charles River (un río llamado Carlos, que diría Dámaso Alonso) hacia Cambridge para perderme por los campus del Massachusetts Institute of Technology (MIT) y Harvard, mi primera impresión es que Boston es una suerte de Alejandría de la era contemporánea. Bibliotecas como templos y modestos sabios encerrados en sus laboratorios, amparados por mecenas multimillonarios o por las fundaciones creadas por sus viudas. La tasa de Nobeles per capita debe ser muy alta por estos lares, pero lo que se percibe son millones de dólares invertidos en arte, cultura y, sobre todo, ciencia y tecnología, que es lo que retroalimenta los millones de dólares. Si no fuera porque hay un homeless pidiendo a la puerta de cada Starbucks diría, con fundamento, que el capitalismo cobra sentido tan solo con cruzar el charco. Les falta el famoso faro de Alejandría… ¿o no? Chiquitín y pintoresco, dicen que en la bahía, en Little Brewster Island, está el faro más antiguo de Norteamérica, que cumplirá trescientos años el próximo 14 de septiembre.

Pero la idea de este blog es divulgar ciencia. Don’t worry… Aunque aún no he entrado en contacto con mis objetivos científicos, en la mesilla de la habitación de mi hotel en Fenway Park había una copia de la revista “Boston” donde aparece un artículo muy ilustrativo de cómo la Ciencia forma parte de la estrategia de marketing turístico de la ciudad. Sorprendentemente, hablan de la vanguardia en herramientas de Biología Molecular: la aplicación del sistema CRISPR-Cas a la edición de genomas… Algo frívolo para la mesilla de noche de un hotel, páginas que en nuestro entorno estarían dedicadas a temas taurinos. Así de friquis son en la moderna Alejandría.

¿Qué es el sistema CRISPR-Cas? Es milagroso. Es la panacea: si lo dices varias veces seguidas sin respirar te quita la carraspera. En primer lugar tiene una importancia capital como gran descubrimiento para la biología del s. XXI. El sistema CRISPR-Cas es el “sistema inmunitario” de las bacterias. Resulta sorprendente que organismos tan sencillos como las bacterias tengan algo parecido a una memoria inmunológica, pero es así. A-lu-ci-nan-te. CRISPR significa clustered regularly interspaced short palindromic repeats y es el nombre que tienen unas zonas del genoma de muchas bacterias que es como una “colección” de secuencias de ADN complementarias a genomas de virus bacteriófagos. Cuando una de estas bacterias es atacada por un virus y sobrevive (las bacterias tienen sus propias infecciones: nadie se libra del ataque de los virus), es capaz de guardarse en estas islas de su genoma un trocito de la secuencia de ese virus, a modo de “trofeo”. En el evento de una infección vírica, el estrés hace que la bacteria produce en ristra el repertorio de trocitos de antiguos virus que guarda en los CRISPRs. Pero lo hace una manera muy inteligente: los transcribe a RNA antisentido, es decir, los expresa “al revés”, generando una cadena de RNA complementaria al genoma de los virus. Como sabéis por vuestra culturilla molecular general, el DNA es una cadena doble, que se genera por complementariedad de bases A-T y G-C, pero el RNA sólo es funcional portando mensajes como cadena sencilla. La presencia de una cadena complementaria a su secuencia generará estructuras dobles que interferirán con la expresión de los genes del virus, inhibiendo su ciclo replicativo. Pero además, Cas9 (de CRISPR-associated) es uno entre varios (el noveno) de los genes cercanos y accesorios a esta colección de trofeos que busca esas estructuras dobles de RNA y, en caso de que se generen, las destruye. Genial.

¡Que descubran ellos! Esta frase de Unamuno ha sido sacada de contexto para criticar el carácter pasivo de la I+D española muchas veces. Pero en este caso parece que la hubieran debido pronunciar aquí en Boston, o acaso en Berkeley. Quien descubrió los CRISPRs fue el bueno de Francis Mojica en la Universidad de Alicante, hurgando en las entrañas de bacterias halófilas de las salinas de Santa Pola, siguiendo la tradición de Paco Rodríguez-Valera, pionero en el estudio de bacterias adaptadas a ambientes extremos. Leed la historia  (cuando salga en junio) en la entrevista que Manuel Sánchez Angulo le hizo para SEM@foro, revista de la SEM.

Sí, ya habíais oído hablar de los CRISPRs porque el prestigioso Premio Princesa de Asturias de Ciencias en 2015 fue otorgado a dos científicas: Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna, por su descubrimiento y todo el mundo piensa que en este caso, sí, es la antesala del Nobel. Pero, si el hallazgo lo hizo Francis poco a poco a lo largo de 20 años, ¿qué han hecho ellas? He escuchado a Charpentier en congresos y tengo que decir que le falta sal. Debería ir a Santa Pola de vacaciones. El descubrimiento de estas científicas en realidad es la parte aplicada de esta historia. Ellas se dieron cuenta de que con un patrón de secuencia (el RNA de los CRISPRs) y unas tijeras (Cas9) podían cortar el genoma en una célula viva por donde querían y lo demostraron utilizando bacterias. El delirio (y la carrera hacia el Nobel) comenzó hace un par de años, cuando alguien se da cuenta del potencial que esto tiene para editar genomas superiores, como el humano, sin ir más lejos. Aquí se sube al carro Boston y alrededores.

El prodigioso Feng Zhang, del MIT, y su colega George Church (Jorge Iglesias, pasado por el traductor de Google, aunque no es hijo de Julio, y tú lo sabes... Nada más verle la barba hipster-darwiniana), compiten por demostrar por primera vez la aplicación de esta herramienta en células humanas en cultivo y comienza un contencioso de pleitos por la patente, potencialmente billonaria. En medio de la refriega, Eric Lander, uno de los gurús del Proyecto Genoma Humano, que tiene la virtud de que lo que dice va a misa, publica un artículo de opinión en Cell, ni más ni menos, titulado “Los héroes del CRISPR” que viene a reconocer a Francis Mojica y Alicante como la cuna intelectual del CRISPR, como corresponde, en un polémico mapa. 

Pero, estando Francis y la investigación básica en general, fuera de juego para lobbies, Nobeles y patentes, muchos opinan que el artículo de Lander, a la sazón director del Instituto Broad donde trabaja Zhang, es una sutil estratagema para quitar peso a las meritorias damas, Doudna y Charpentier, y poner a su protegido en la pole position para la carrera hacia el Nobel.

Así están las cosas. Church habla, entre otras fruslerías, de usar la tecnología CRISPR para traer a la vida a los mamuts casi como una realidad inmediata, implantando embriones “editados” en hembras de elefante asiático. También Propone editar mosquitos para acabar con la malaria. Zhang y Church crearon EditasMedicine con un capital de 163 millones de dólares para curar enfermedades genéticas usando esta tecnología, empresa de la que se desligó la propia Doudna, cabeza de Intellia Therapeutics (bonita web), con 85 millones, mientras que Charpentier parte con 89 milones en CRISPR Therapeutics. Las tres empresas están ubicadas en Cambridge, Massachusetts, es decir, el entorno Harvard/MIT, aunque la última, como Emmanuelle es francesa aunque trabaja en Alemania, tiene la sede en Suiza y sólo una “sucursal” en Cambridge: la moderna Alejandría… Qué distinto este discurso tan optimista del discurso sereno que escuché a Lluis Montoliú, otro excelente científico pionero en el uso de los CRISPRs en España en investigación sobre enfermedades hereditarias humanas quien, sin desdeñar el enorme potencial del sistema y lo que está por llegar (hasta ahora sólo se ha explotado el sistema de una bacteria, pero hay ¡cientos!), destaca las enormes limitaciones que aún tiene en la práctica trabajar con él. La principal es que el sistema dirige de forma muy eficiente las tijeras Cas9 a una secuencia concreta del genoma, pero es aún bastante imprevisible cómo la célula va a reparar dicho corte. Por tanto, es difícil “hilar fino”.

También están los comentarios apocalípticos, como relata mi lectura de mesilla de noche… David Baltimore, el padre de la virología moderna, que ya debe tener sus años, puso sobre la mesa en un reciente congreso el “mundo feliz” de Aldous Huxley, pensando en que si de verdad es posible en un futuro editar genes a la carta, habrá que pensarse mucho “cómo y cuándo proceder a una modificación consciente del genoma humano”. ¿Ciencia-ficción? De momento hay bastante ciencia y bastante fricción, también… Estaré al tanto para contaros novedades al respecto, ya que estoy de paso por el ojo del huracán.