Hoy discutíamos unos cuantos colegas en un seminario científico sobre cómo entender los circuitos de señalización celular. La ponencia se basaba en un ataque al planteamiento de base que utilizamos para interpretar la biología desde el prisma limitado que nos ofrece nuestra experimentación. Sabemos que un receptor en la membrana de la célula reconoce un ligando en el exterior (una hormona, por ejemplo), lo que causa un cambio en su conformación que lo expone a ser modificado por enzimas de tipo quinasa del interior celular mediante la adición de fosfato (fosforilación). Esto modifica su afinidad por proteínas encargadas de desencadenar una serie de respuestas mediante la transmisión de la señal recibida hasta una serie de proteínas efectoras que serán capaces incluso de reprogramar el metabolismo celular y la expresión de los genes para adaptarse o responder al estímulo recibido. Y ahora me explico: es como si la célula fuese un fuerte del 7º de caballería. El receptor sería el cabo de guardia que detecta la nube de polvo que levantan los indios aproximándose en el horizonte. El cambio conformacional consiste en que el receptor saca el cornetín y da el toque de alerta. El regimiento responde levantándose del catre y cogiendo las armas, preparándose para la defensa del fuerte. La diferencia es que en la célula las proteínas son sordas, de modo que se comunican por la generación de mediadores químicos (llamados segundos mensajeros) o por contacto directo entre sí (formando "complejos") o mediante activación secuencial de quinasas que van repartiendo fosfatos al siguiente de la fila. Es decir, que si los soldados del 7º de caballería fueran sordos, y este es un mejor símil, además de morir con las botas puestas, tendrían que transmitirse la señal despertándose unos a otros mediante collejas (la colleja en forma de fosfato que recibes es lo que te estimula para collejear, es decir fosforilar, al siguiente). Los biólogos esto lo representamos mediante diagramas de flechas, como el que reproduzco en la figura.
La polémica que nos tuvo entretenidos hoy un rato durante nuestro seminario es que hay científicos que postulan que este diagrama, que a cientos de laboratorios del mundo nos ha costado décadas construir mediante una acumulación de pruebas experimentales basadas en minuciosos experimentos bioquímicos, es demasiado simplista y nos oculta la realidad. Postulan que hemos intentado entender la célula como una máquina molecular, poniendo cada engranaje bioquímico en su sitio para que el todo funcione, pero no hemos tenido en cuenta que se trata de una máquina dinámica en la que cada engranaje está representado miles de veces en un espacio vagamente delimitado, flotando en un fluído al azar, y que cada una de las copias de esas miles de piezas iguales que debe encontrar a las correspondientes piezas de otro tipo adecuadas para funcionar no tienen por que ser idénticas, sino que pueden estar en estados distintos. Un ejemplo es un receptor que es susceptible de fosforilarse en 10 sitios diferentes (vamos, que en cuanto vienen los indios le fríen a collejas). No todos los sitios están fosforilados a la vez en todas la copias del receptor. Pongamos que en la célula hay 10.000 cabos de guardia repartidos por el perímetro del fuerte, y aunque las collejas empiezan en cuanto vienen los indios (el estímulo) no todos los cabos reciben el mismo número de collejas. Habrá receptores sin ningún fosfato (el cabo miope o el que se quedó dormido), otros por ejemplo con un fosfato en una posición concreta de las 10 posibles, otros con dos, tres, seis, etc. fosfatos aquí y allá y, por último, los más excitables, estarán totalmente collejeados. La cosa se complica porque según la posición en la que la proteína se fosforile, la señal puede activarse o inhibirse. Es decir, hay collejas que despiertan a los soldados y otras, quizás por exceso de celo, que les dejan KO. Nuestra manera de saber si la célula responde es puramente estadística. Es lo malo de trabajar con lo invisible. En primer lugar, asumimos que todas las células de la población que investigamos responden por igual y que los aproximadamente 10.000 receptores de cada célula también responden por igual. Soltamos los indios y al rato destruímos y homogeneizamos los fuertes. A partir de ese "lisado" u "homogeneizado", nuestra preciosa muestra biológica, purificamos en masa todos los cabos de guardia que podemos y vemos en qué medida están fosforilados. Es decir, tenemos un dato medio de la respuesta de la población que es útil en la medida que lo comparamos con un experimento control hecho en paralelo en el que no hemos añadido indios. Así decimos que tal receptor se fosforila en presencia de tal estímulo. Y así vamos componente por componente hasta que dibujamos la ruta de transmisión de la señal. Pero nos estamos perdiendo la película de verdad, la historia individual de cada uno de los héroes... El que estaba borracho de whisky por un desamor y no se enteró (una proteína que andaba inhibida o camino de su degradación por la activación concomitante de otro estímulo celular no relacionado), el que estaba especialmente alerta porque sabe que Jerónimo siempre ataca las noches de luna llena (un receptor pre-sensibilizado a causa de anteriores estímulos), y un largo etcétera porque cada receptor tiene su historia. Sí, podemos hablar de un teorema de Ortega y Gasset molecular: una proteína es ella y su circunstancia.
Parece ser que nos queda el consuelo de que metiendo estos datos en una supercomputadora, en el futuro aprenderemos mucho mejor cómo se comportan los representantes de cada eslabón de la cadena. Pero a los investigadores, que no tenemos más remedio que basar nuestras hipótesis en aproximaciones experimentales que nos aportan una información limitada, no nos queda sino cruzar los dedos para que, como esperamos, los superordenadores futuros confirmen, salvo grandes sorpresas, lo que sospechamos. Es decir, que existe cierta disciplina militar en la célula, y que el colectivo de receptores, salvando su contexto espacio-temporal, se comporta según un patrón previsto, admitiendo poca variación en el reparto de collejas. Ya se ocupará la evolución, cuando corresponda, de establecer nuevas normas de disciplina si las vigentes no aseguran la supervivencia.
Y dicho esto, queda enterrado el hacha de guerra.
